文章来源:中华神经科杂志,2019,52(4): 304-309

作者:任海涛 徐晓璐 关鸿志 范思远 钱敏 杨洵哲 李力波 马明圣 邸卫英 张炜华 Fechner Kai 彭斌 崔丽英

摘要

目的

在病因未明的小脑性共济失调患者中筛查自身免疫性小脑炎(autoimmune cerebellitis，AC)相关抗体并探讨其临床意义。

方法

收集病因未明的小脑性共济失调患者(来自2016-2018年北京协和医院神经科门诊和住院患者、北京脑炎协作组成员单位提供的病例)的血清和(或)脑脊液，进行AC相关抗神经抗体检测。采用德国欧蒙公司的间接免疫荧光试剂盒、间接免疫荧光转染细胞(基于细胞底物的实验)法和猴小脑组织(基于组织底物的实验)多抗原共片生物马赛克。所检测的AC抗体谱包括抗谷氨酸脱羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65，GAD65)、锌指蛋白4(zinc finger protein 4，ZIC4)、Tr[delta/notch样表皮生长因子相关受体(delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor，DNER)]、三磷酸肌醇受体1(inositol 1，4，5-trisphosphate receptor 1，ITPR1)、Homer同源蛋白3(homer protein homolog 3，Homer-3)、神经软骨素(neurochondrin，NCDN)、碳酸酐酶相关蛋白Ⅷ(carbonic anhydrase-related protein Ⅷ，CARP Ⅷ)和浦肯野细胞2型(Purkinje cell antibody 2，PCA2)抗体。

结果

全部400例患者中共8例患者通过该AC抗体谱检测到抗神经抗体(检出比例2%)，其中包括抗GAD65抗体阳性2例，抗Tr(DNER)抗体阳性2例，抗PCA-2抗体阳性1例，抗Homer-3抗体阳性1例，抗NCDN抗体阳性2例。8例患者均临床主要表现为小脑性共济失调，部分患者合并边缘性脑炎，1例抗GAD65抗体阳性患者合并小细胞肺癌，8例患者接受免疫治疗，4例患者部分有效。

结论

自身免疫性小脑共济失调是获得性小脑性共济失调的病因之一，AC抗体谱的检测有助于该病的诊断。新AC抗体谱阳性患者多数为非副肿瘤性AC，部分病例免疫治疗有一定效果。

自身免疫性小脑炎(autoimmune cerebellitis，AC)又称自身免疫性小脑共济失调(autoimmune cerebellar ataxia，ACA)是获得性小脑性共济失调的病因之一，与AC有关的抗神经抗体检测对该病具有确诊意义。与遗传小脑性共济失调相比，AC具有相对的可治性，但由于其相对少见，临床上缺少实用的抗神经抗体检测方法，因此国内报道甚少。与经典的副肿瘤性小脑性共济失调对应抗Hu、Yo、amphiphysin等抗体相比，自身免疫性小脑共济失调涵盖的相关抗体更为多样。2015年德国海德堡大学的Jarius和Wildemann[1,2,3]教授在Journal of Neuroinflammation杂志发表了名为'美杜莎共济失调'(Medusa-head ataxia)的综述，详细阐述了AC及其相关抗体。这组抗体多数在间接免疫荧光实验中与小脑浦肯野细胞的胞质和树突结合，因呈现形状如女巫美杜莎的'海蛇头'而得名。为筛查AC患者，我们制定了包括8种新抗体的AC抗体谱检测方案，将抗谷氨酸脱羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65，GAD65)、锌指蛋白4(zinc finger protein 4，ZIC4)、Tr[delta/notch样表皮生长因子相关受体(delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor，DNER)]、三磷酸肌醇受体1(inositol 1，4，5-trisphosphate receptor 1，ITPR1)、Homer同源蛋白3(homer protein homolog 3，Homer-3)、神经软骨素(neurochondrin，NCDN)、碳酸酐酶相关蛋白Ⅷ(Carbonic anhydrase-related protein Ⅷ，CARP Ⅷ)和浦肯野细胞2型(purkinje cell antibody 2，PCA2)抗体等作为AC组套检测，采用间接免疫荧光转染细胞[基于细胞底物的实验(cell based assay，CBA)]基质和猴小脑组织[基于组织底物的实验(tissue based assay，TBA)]基质多抗原生物马赛克，对病因未明的小脑性共济失调患者进行AC抗体筛查，现总结如下。

一、研究对象

本研究为封闭式筛查试验，血清和脑脊液样本来自2016-2018年北京协和医院神经科门诊、住院患者以及北京脑炎协作组成员单位提供的病因未明的小脑性共济失调病例。所有入组病例均需提供完整的临床资料，并初步排除遗传、代谢及药物相关等病因。通过北京协和医院神经科脑炎与副肿瘤综合征登记系统，建立临床资料与样本登记流程，筛查流程为自身免疫性脑炎抗体谱[包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated-1，LGI1)抗体、抗γ-氨基丁酸B型受体(gamma-aminobutyric acid B receptor，GABA B R)抗体、抗接触蛋白相关蛋白2(contactin-associated protein like 2，CASPR2)、抗α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1(α-amino- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor 1，AMPAR1)抗体、抗α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体2(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid receptor 2，AMPAR2)抗体、抗二肽基肽酶样蛋白(dipeptidyl-pepti dase-like protein-6，DPPX)抗体)]和副肿瘤抗体谱(抗Hu、Yo、Ri、Cv2、Ma2、amphiphysin抗体)及炎性脱髓鞘性疾病相关抗体[抗水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体]均为阴性，根据患者临床表现为小脑性共济失调入组筛查。对该AC抗体谱阳性患者进行临床评估、免疫治疗与随诊。临床评估与登记根据北京协和医院《脑炎与副肿瘤神经综合征登记项目》(项目由北京协和医院医学伦理委员会批准，项目编号JS-891)，所有患者均签署了知情同意书，同意其临床资料与标本用于临床研究。

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