口服Akt抑制剂的临床研究进展

来源

中国新药与临床杂志 2019年10月第38卷第10期

作者

田禾，马昌友，吴舰，徐丹

南京正大天晴制药有限公司

摘要

Akt，即蛋白激酶B，是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路重要成员。

超过50%的肿瘤中Akt过度活化，因此对Akt的抑制也是肿瘤靶向药物开发的方向之一。

Akt发现至今已近30年，但尚无小分子抑制剂成功上市。

近期Akt抑制剂ipatasertib和capivasertib的成功研发，以及对三阴性乳腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌Ⅱ期临床研究取得的较好疗效，确证了Akt抑制剂对PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变或缺失患者的治疗优势，也指明了激酶选择性更好的ATP竞争性抑制剂是未来的发展方向。

关键词

蛋白激酶B;ipatasertib;capivasertib;ATP竞争性抑制剂

2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，阿斯利康公司公开了旗下在研的Akt抑制剂capivasertib(AZD-5363)联用紫杉醇一线治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的临床试验结果。

在一项名为PAKT的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，与对照组(紫杉醇+安慰剂)比较，治疗组(capivasertib+紫杉醇)中位无进展生存期(PFS)由4.2个月提高至5.9个月，达到了主要研究终点[1]。

在对患者的亚组分析中，20%的入组患者存在PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变或缺失，对应治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为9.3个月和3.7个月，获益明显[2]。

此前，罗氏的Akt抑制剂ipatasertib针对TNBC的Ⅱ期临床试验(LOTUS)也得到了类似的结果[3]。

Akt作为缺乏有效靶向药物的TNBC的治疗靶点再次受到广泛关注。Akt是PI3K/Akt/mTOR信号通路重要成员，通过下游众多效应器影响细胞存活、生长、代谢、增殖、迁移和分化。

据统计，超过50%的肿瘤Akt过度活化，尤以前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌为主，Akt过度活化可导致肿瘤发生、转移以及耐药性的产生[4-6]。

抑制Akt活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效[7]。

因此，寻找高效和选择性好的Akt抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。

本文对当前在研的Akt抑制剂临床研究进展进行介绍。

Akt结构及活化机制Akt发现至今已近30年，迄今未有靶向药物上市。

1987年，STAAL等[8]从源自AKR品系小鼠胸腺瘤(thymoma)细胞系分离得到的逆转录病毒AKT8中首次鉴定和克隆了v-akt基因，并克隆了v-akt人的同源基因AKT1和AKT2。

1991年，3个独立实验室采用不同策略分别确认了v-akt编码的产物---分子量为的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[9-11]。BELLACOSA等[9]通过cDNA与v-akt杂交来克隆并表达蛋白激酶，因此该激酶被命名为c-Akt。

COFFER等[10]经由cDNA文库筛选，找到一个与蛋白激酶A和C极其相似的蛋白激酶，命名为蛋白激酶B(PKB)。

JONES等[11]基于简并PCR技术编码激酶结构域，命名为RAC---激酶A和激酶C相关的激酶。

这也是Akt又被称为PKB的原因，而另一名称RAC，为避免与Ras通路的GTP酶Rac混淆，目前已不再使用[12]。

Akt包括3种亚型，即Akt1、Akt2和Akt3。

作为典型的蛋白激酶，每种亚型均由氨基端的PH结构域，结合ATP的激酶结构域以及羧基端的调节结构域组成(图1)。

3种亚型约80%的氨基酸序列同源，仅在PH结构域和激酶结构域连接处变化较大[13]。Akt3种亚型的活化方式基本一致。

通常情况下，Akt以无活性的形式存在于细胞质中，PH结构域与激酶结构域的分子内相互作用形成“PH-in”构象，使激酶结构域活化环(activationloop)不能被3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)磷酸化[14]。

Akt在细胞膜或内膜上完成激活，激活途径有所差别。

在细胞膜表面，激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)或G蛋白偶联受体(GPCRs)活化PI3K，PI3K磷酸化磷脂酰肌醇4,5-双磷酸(PIP2)于细胞膜内侧生成3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，促使Akt转位至细胞膜以PH结构域结合PIP3，Akt构象改变为“PH-out”，暴露出激酶结构域磷酸化位点，使Akt1的T308(Akt2-T309，Akt3T305)磷酸化。

Akt去活化则由PTEN、PP2A、PHLPP等磷酸化酶控制。在内膜系统上，Akt的PH结构域结合磷脂酰肌醇3,4-双磷酸，由SHIP磷酸化酶激活，并由INPP4B抑制[15,16]。

Akt抑制剂Akt有众多结合位点，设计药物占据这些位点可以阻断Akt的某些功能，从而影响信号通路。