CTLA-4抑制剂临床研究进展分析
[亿欧导读 ]肿瘤免疫治疗是当下肿瘤治疗研究热点内容之一，其中免疫检查点疗法能通过解除肿瘤的免疫抑制作用，重启机体对肿瘤的免疫应答，已达到清除肿瘤细胞的目的。
文章来源于:陈翔天，图片来自“pexels”
【编者按】CTLA-4是免疫检查点疗法的重要靶点之一，本文就CTLA-4抑制剂的临床研究进展作一简单分析。
本文发于火石创造，作者为陈翔天;经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。
CTLA-4抑制剂概况CTLA-4(cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4)是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，负责传递抑制信号给T细胞。目前通常认为CTLA-4抑制T细胞的活化机制是CTLA-4能够与T细胞共激活因子CD28竞争性结合抗原提呈细胞表面的B7分子(B7-1和B7-2)，且CTLA-4较CD28与配体B7分子的亲和力更强，从而抑制T细胞的增殖和活化。
2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP. Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应，最终与Medarex公司合作开发出了靶向免疫检查点分子CTLA-4的单克隆抗体Ipilimumab。
Ipilimumab首先被用于黑色素瘤治疗，因其具有较好的治疗效果，2011年FDA批准其用于治疗晚期黑色素瘤，成为第一个用于肿瘤治疗的免疫检查点药物。目前其他在研CTLA-4抑制剂诸如AstraZeneca公司的Tremelimumab、Agenus公司的AGEN1884、康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046的临床研究也正在积极开展中。
CTLA-4抑制剂临床研究现状截至2019年10月17日，Medarex公司已上市的Ipilimumab以629个临床研究数量位居第一，这与其相关研究开展较早有直接联系;AstraZeneca公司的Tremelimumab则以183个临床研究排第二位;其他CTLA-4 抑制剂临床研究数量相比而言数量极少，本文仅针对研究数量较多的两种药物的适应症、临床研究分期和研究开展国家等进行分析。
图1 CTLA-4靶向药临床研究数量
1、两种药物适应症分布
因Ipilimumab在治疗黑色素瘤获得的良好效果，其相关临床研究数量仍旧占据绝对主体地位，而Tremelimumab针对适应症类型分布则较为均匀，并未出现Ipilimumab适应症中黑色素瘤一家独大的情况，而是由肺癌相关研究占第一位，胃肠道癌居于第二位，黑色素瘤仅占第三位。
图2 Ipilimumab临床研究适应症分布
图3 Tremelimumab临床研究适应症分布
另外，由于单独使用Ipilimumab治疗肿瘤效果的局限性，目前开展的Ipilimumab临床研究大多采用联用其他抗肿瘤药物的方式给药以期得到更好的治疗效果。比如在BMS公司开展的三期临床试验中，PD-1药物Nivolumab联用低剂量Ipilimumab治疗非小细胞肺癌取得了良好效果。而对于Tremelimumab，则常可见于临床试验中与PD-L1单抗药物Durvalumab联用治疗多种实体瘤。
2、两种药物的临床研究阶段分布
由Clinical Trials登记的药物临床研究数量分析，两种药物的研究进展仍以一、二期临床试验为主，说明Ipilimumab上市后仍然处于积极扩增新的适应症及探索与其他药物联用的治疗效果初步评价阶段，Tremelimumab也同样有扩增适应症，确定合理给药剂量以及治疗效果初步评价等工作亟待完成。
其余正在研发的新药中，Tremelimumab算是将来可能的有力竞争者，但其处于三期临床试验阶段的研究数量也仅为15例，其余新药更是绝大部分都处于一、二期临床试验阶段，因每种药物开展的研究数量太少，故在此未做分析。由此看来同类药物中唯一上市的Ipilimumab在短时间内仍旧会是该领域的主流产品，鉴于全球同类药物开发进度都还处于早期阶段，近期新的研究突破点也许会集中于Ipilimumab的新适应症开发以及联用PD-1/PD-L1药物两方面。
图4 不同药物的临床研究阶段分布
3、两种药物的临床研究开展国家分布
在两种药物的临床研究开展数量上，美国以较大优势居于全球首位，这得益于美国对于CTLA-4研究的起点较早，Ipilimumab在美国上市后带动了相当数量同种药物临床研究的开展，而在研究开展数量前列的另外几把交椅则由欧洲各国及加拿大占据。
从数量上分析中国开展这两种CTLA-4抑制剂的临床研究相对较少，在开展国家中处于比较中游的位置，且大部分集中于台湾地区与香港地区，中国大陆地区开展的这两类研究仅占36.73%和29.03%，这可能与国内研发机构在此领域起步较晚有直接关系。