来源:药事纵横

翻译:子炎

引言:药物发现已经进入高通量筛选阶段，大量的化合物需要制剂手段才能进行非临床评价，非临床动物试验中单独针对单个化合物的制剂手段可能已经无法满足快速药物体内筛选的需要。从总体上进行制剂策略设计，对早期开发制剂知识的系统累积，以一类化合物为目标的处方制剂开发无疑能够加快药物发现的进程。本文介绍了一种药物发现阶段的总体制剂设计策略。

本文译自(Discovering and Developing Molecules with Optimal Drug-Like Properties, Chapter 2 DiscoveryFormulations: Approaches and Practices in Early Preclinical Development,P61-P65)

在前一节中，我们讲述了采用各种技术(水溶液或者共溶剂)或特别的/固体分散体系统(新药临床前和初期临床研究阶段的制剂研究策略)。仍然遗留的问题是确定制剂策略，而该策略对感兴趣的分子来说是可行的。最近的一些文章展示了一些流程图或者高通量筛选图表，用以确定适合所研究化合物分子的制剂处方。这些图表往往是线性进行的，包含许多体外分析，用来评价辅料的种类和化合物的溶解度。从设计的逻辑上讲，这些方法往往需要体内测试和制剂优化过程，以确定所选择的制剂形式可以提供期望的暴露量。但这可能无法满足药物发现阶段对速度的需求，因为反复过程往往会浪费时间，同时需要大量的药物。

图1临床前处方评价和选择的流线图

图1中展示了一个用以确定非临床评价的制剂处方的策略，它是一种流线型的方法。该策略依赖于三个不可分割的步骤，而每一步有其独特的模型和工具。第一步是对化合物的物理化学性质、体内试验的参数进行详细的评价。感兴趣的化合物的理化性质可以通过体外测定获得(例如溶解度，pH稳定性，渗透性)，或者通过计算机模拟获得。

计算机模拟过程中，可以通过一些基本参数定义分子，从而得到可能的增溶方法，例如离子化(pKa)或脂溶性(logP)。制定制剂策略必须将活体实验的要求考虑在内，例如物种、剂量、给药途径和持续时间等。根据这些数据，便形成了初始的优选赋形剂列表。通过分析辅料的数据，可以排除对与药代/药理可能产生干扰或存在安全性风险的辅料，从而使可选赋形剂减少。

这些辅料的数据可以有各种不同的来源，包括来自文献和供应商的外部数据，以及公司内部进行的大量活体实验所累积的数据。完成这些评价之后，一般能确定几种可能满足实验的需求的赋形剂，同时也能确定最符合分子本身性质的最好增溶方法。通过这样的筛选，简单地将与化合物的官能团或活体实验设计不相容的赋形剂去除，便可以将相对冗长的可选辅料列表缩短。

这一策略的下一步集中于通过体外筛选工具确认所选辅料是否实现溶解度目标。正如图中所示，赋形剂分为三个大的分类:混悬液、增溶制剂、稳定的无定型制剂。通过前面的分析，根据化合物的性质和试验的设计，可以确定一个或多个类型的赋形剂作为处方开发的起点。对于单剂量给药的试验，例如药代试验，一般从确定的“标准”赋形剂列表中选取恰当的赋形剂，该列表由学院知识开发而来。这些赋形剂有助于对活体数据进行解读，其组成和表征方式总结在表1中。

表1单剂量研究中的标准赋形剂

在这个列表中，其中的赋形剂针对不同的给药途径。采用这些赋形剂进行对应的试验，其成功率是最高的。因此，最好从这个列表中选择赋形剂，而不是对所有可能的辅料组合进行筛选。在有些情况下，需要采用增溶手段来达到目标暴露量。对于这些情况，我们采用了有代表性的辅料的组合，而不是确定大量的单个辅料中的溶解度。如果溶解度目标很难达到，以至于最终需要采用与实验设计不相容的赋形剂(例如在长期毒性试验中采用有长期毒性的溶剂)，那么可以考虑选择其他增溶技术(如固体分散体)，或者调整给药方式。