《临床急需药品有条件批准上市的技术指南》征求意见稿的公布，对新药研发行业的确是非常大的鼓舞，从中可以感受到中国药政管理部门在深化改革、大胆创新方面的魄力。

该征求意见稿提出，在应用替代终点指标或中间临床终点指标的临床研究结果可以预测该产品很可能具有疗效和临床获益的情况下，可以给予有条件批准上市。

这里提到了“替代临床终点”和“中间临床终点”这两个概念。而在临床研究过程中，应该谨慎使用替代终点指标，因为替代终点指标和中间临床终点指标有时不一定能真正体现临床的疗效。首先引用ICH E9的观点介绍一下替代临床终点指标。

替代终点“使用指南”

根据ICH E9，替代终点指标(Surrogate Variable)的定义是“在直接对临床疗效进行测量非常困难或不现实的情况下，对疗效进行间接测量的指标”。迄今为止，一些替代终点指标已经在临床研究中被普遍接受，并在某些适应症中得到了应用，大家相信这些替代指标能够可靠地反映新药的临床疗效。

但是，替代终点指标用于临床评价的时候主要有以下两方面的顾虑。

首先，替代终点指标可能不能真正预测疾病转归。例如，不管替代终点指标的结果是阴性的还是阳性的，替代终点指标可能只反映出研究药物某个方面的药学机理，而不能体现整个药理作用和疾病最终的转归。例如，很多时候某种治疗可以使替代终点指标显示非常好的阳性结果，但对实际的疾病转归却是有害无益。与之相反，某些治疗可以产生确切的疗效，但在替代终点指标上却没有反映出来。

第二，在治疗某种疾病时，在权衡治疗过程中发生的不良事件的前提下，采用的替代终点指标不能定量地反映某种治疗真正的获益。也就是说，经过某种治疗后，虽然替代终点指标得到了改善，但由于患者经历的不良事件的影响，身体状况并没有得到相应的改善。

虽然有人提出了替代终点指标的统计学标准，但使用这些统计学标准的经验还是相对有限。

在实际工作中，替代终点指标的效力决定于以下的几个方面:1)从生物学的角度看，两者相关在生物学上具有可能性;2)用流行病学的方法可以证明替代终点指标的值预示着疾病的转归;3)通过临床研究获得的证据表明替代终点指标的值与疾病的转归相关。

值得注意的是，即使是针对同一种疾病，一种研究药物使用的替代终点指标与疗效相关，并不意味着另外一种研究药物在使用同样的替代终点指标时，也可以得到相同的结果，如果另外一种药物的作用方式不同的话。

中间终点也有类似问题

中间临床终点指标(intermediate endpoint)本身也是对某种症状或功能进行测量的临床终点，但与疾病最后的转归没有直接关系。虽然如此，中间临床终点的改善仍然具有临床价值，即使最后并没有降低发病率或死亡率。

中间临床终点可以是在既往认可的时间点前测量得到的临床终点。通过中间临床终点的改善显示的疗效可以预示良好的疾病转归。这时，中间临床终点起到了替代临床终点的作用。当然，中间临床终点也存在同替代临床终点一样的问题。

所以，使用替代临床终点和中间临床终点对新药进行评估，对一些临床急需的药品来讲无疑是重大的利好，但也需要考虑周全。

罕见病用药进口提速

该征求意见稿对罕见病用药的研发有非常大的鼓励，给中国的罕见病患者带来福音。

由于罕见病的发病率低，所以罕见病的临床研究不可能像常规的临床研究那样具有符合统计学要求的样本量，患者的入组往往非常困难。临床研究耗时长，耗费大，而药品上市后，由于使用的人群有限，药厂的利润也有限。

美国在1983年颁布了孤儿药法，对罕见病的治疗起到了非常大的推动作用。美国在1983年《孤儿药法》实施之前仅有不足10个罕见病药物上市，而到2008年12月时就已多达1951种。2015年FDA共批准45个新药，其中有21个罕见病药物，差不多占本年度获批新药的一半(47%)。政府的重视对行业起到的推动作用可见一斑。

美国政府推动罕见病用药的措施包括:1)减少税务;2)加强专利保护和市场占有权;3)对罕见病的临床研究给予政府补贴;4)政府机构直接参与研发。